Sốt thấp khớp là một bệnh hệ thống tấn công vào mô liên kết xung quanh các tiểu động mạch, và có thể xuất hiện sau một nhiễm liên cầu họng không chữa trị, đặc biệt là liên cầu nhóm A, Streptococcus pyogenes. Nó được cho là bị gây ra bởi hiện tượng phản ứng chéo (antibody cross-reactivity). Phản ứng chéo này thuộc phản ứng quá mẫn loại II (type II hypersensitivity) và được gọi là hiện tượng bắt chước phân tử (molecular mimicry). Thông thường, các tế bào B tự phản ứng (self reactive B cells) giữ ở trạng thái vô cảm (anergy) ở ngoại vi mà không có sự kết hợp với tế bào T. Trong quá trình nhiễm liên cầu, các tế bào trình diện kháng nguyên trưởng thành như là tế bào B trình diện kháng nguyên vi khuẩn cho các tế bào T CD4+, nó sẽ biệt hóa thành các tế bào Th2. Th2 sẽ quay lại kích hoạt tế bào B biệt hóa thành tương bào (plasma cell) và sản xuất kháng thể chống lại thành tế bào của liên cầu. Tuy nhiên, các kháng thể cũng có thể phản ứng chống lại tế bào cơ tim và các khớp, gây ra triệu chứng của sốt thấp khớp. S.pyogenes là một loài vi khuẩn hiếu khí, hình cầu, gram âm, không di chuyển, không có cấu trúc bào tử, và tạo thành các khuẩn lạc lớn, dạng chuỗi.

S.pyogenes có một thành tế bào cấu tạo từ các chuỗi polymer phân nhánh và đôi khi có chứa protein M, một tác nhân động lực (virulence factor) có tính kháng nguyên mạnh. Các kháng thể được hệ thống miễn dịch sản xuất để chống lại protein M có thể phản ứng chéo với protein myosin của tế bào cơ tim, glycogen tế bào cơ tim và các tế bào cơ trơn tiểu động mạch, gây giải phóng cytokine và hủy hoại mô. Tuy nhiên, bằng chứng duy nhất cho phản ứng chéo là phản ứng với mô liên kết quanh mạch máu. Tình trạng viêm này xảy ra thông qua sự liên kết trực tiếp của bổ thể và cộng với trung gian thụ thể Fc (Fc receptor) của bạch cầu trung tính và đại thực bào. Các thể Aschoff, tình trạng sưng phồng collagen ưa acid bao quanh bởi các tế bào lympho và đại thực bào có thể được nhìn thấy dưới kính hiển vi quang học. Các đại thực bào lớn hơn có thể trở thành các tế bào Anitschkow hoặc đại bào Aschoff. Các tổn thương van dạng thấp cũng có thể liên quan đến sự phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediated immunity) do các thương tổn này chủ yếu chứa tế bào T giúp đỡ và đại thực bào.

Trong sốt thấp khớp, các thương tổn này có thể được tìm thấy ở bất kỳ lớp nào của tim gây ra các dạng viêm tim (carditis) khác nhau. Tình trạng viêm có thể gây ra tiết dịch thanh-xơ màng ngoài tim được mô tả như là viêm màng ngoài tim dạng "bánh mỳ và bơ", có thể được chữa khỏi mà không để lại di chứng. Nếu ảnh hưởng đến nội tâm mạc thường sẽ gây ra hoại tử fibrin và tạo mụn cơm dọc theo bờ của các van tim trái. Mụn lồi phát sinh từ sự lắng đọng, trong khi đó các tổn thương dưới nội tâm mạc có thể gây ra sự dày lên bất thường được gọi là mảng MacCallum.

Bệnh thấp tim (Rheumatic heart disease)

Bệnh thấp tim mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lặp lại nhiều lần cùng với sự sửa chữa fibrin. Sự thay đổi giải phẫu chính của lá van bao gồm sự dày lá van, sự dính lá van, và sự ngắn lại và dày lên của dây chằng tim. Nó được gây ra bởi phản ứng tự miễn đối với liên cầu khuẩn nhóm A. Xơ hóa và sẹo hóa các lá van, sự dính và kéo căng dẫn đến bất thường có thể gây ra hẹp hoặc hở van. Sự viêm gây ra bởi sốt thấp khớp, thường xảy ra lúc nhỏ, được gọi là viêm van tim dạng thấp. Khoảng một nửa bệnh nhân có sốt thấp khớp tiến triển đến viêm nội mô van tim. Tính chất bệnh và tử vong liên quan đến sốt thấp khớp chủ yếu bị gây ra bởi các hiệu ứng phá hủy của nó lên mô van tim. Sinh bệnh học của bệnh thấp tim thì phức tạp và chưa được hiểu hết, nhưng nó được biết có liên quan đến sự bắt chước phân tử (molecular mimicry) và gen làm dễ (genetic predisposition) dẫn đến các phản ứng tự miễn.

Sự bắt chước phân tử xảy ra khi có sự tương tự giữa các epitope của kháng nguyên vật chủ và kháng nguyên Streptococcus. Điều này gây ra phản ứng tự miễn chống lại mô tim của vật chủ do bị nhầm lẫn với "vật lạ". Nội mô lá van là một vị trí dễ bị các tế bào lympho làm tổn thương. T CD4+ đóng vai trò chính trong các phản ứng tự miễn lên mô tim trong thấp tim. Thông thường, sự hoạt hóa tế bào T được gây ra khi có sự hiện diện của các kháng nguyên vi khuẩn. Trong thấp tim, sự bắt chước phân tử dẫn đến nhầm lẫn trong hoạt hóa tế bào T, và những tế bào T này có thể tiếp tục hoạt hóa tế bào B, điều này sẽ bắt đầu cho sự sản xuất các tự kháng thể đặc hiệu. Nó dẫn đến phản ứng miễn dịch tấn công vào các mô của tim mà bị nhầm lẫn với bệnh nguyên. Các van thấp sẽ tăng bộc lộ VCAM-1, một protein trung gian trong sự dính của các tế bào lympho. Các tự kháng thể đặc hiệu được sinh ra thông qua sự tương đồng phân tử giữa protein người và kháng nguyên liên cầu khuẩn làm tăng phản ứng với VCAM-1 sau khi bám vào nội mô lá van. Điều này dẫn đến sự viêm và sẹo hóa lá van được thấy trong viêm van dạng thấp, chủ yếu là do sự xâm nhập T CD4+.

Trong khi các cơ chế của gen làm dễ vẫn chưa rõ, một vài yếu tố di truyền đã được tìm thấy làm tăng mẫn cảm với các phản ứng tự miễn trong thấp tim. Chủ yếu là một thành phần của phân tử MHC lớp II, được tìm thấy trên các tế bào lympho và tế bào trình diện kháng nguyên, đặc biệt là các alen DR và DQ trên nhiễm sắc thể số 6. Các tổ hợp alen cụ thể xuất hiện làm tăng độ nhạy tự miễn trong thấp tim.

Kháng nguyên bạch cầu người (HLA: human leukocyte antigen) lớp II alen DR7 (HLA-DR7) liên quan nhiều nhất với thấp tim, và phức hợp của nó với các alen DQ cụ thể dường như có liên quan đến sự phát triển của các tổn thương van. Cơ chế mà các phân tử MHC lớp II làm tăng độ nhạy của vật chủ đối với phản ứng tự miễn trong thấp tim thì chưa được biết, nhưng hình như nó có liên quan đến vai trò của phân tử HLA trong việc trình diện kháng nguyên cho các thụ thể tế bào T, do đó kích hoạt phản ứng miễn dịch. Cũng được tìm thấy trên NST 6 người là cytokine TNF-α, cũng liên quan đến thấp tim. Nồng độ cao của TNF-α có thể làm trầm trọng thêm tình trạng viêm lá van, đóng góp vào sinh bệnh học của thấp tim. Mannose-binding lectin (MBL) là một protein viêm liên quan đến sinh bệnh học đã được thừa nhận. Sự đa dạng của các vùng gen MBL2 có ảnh hưởng đến thấp tim. Hẹp van hai lá trong thấp tim liên quan đến các alen MBL2 mã hóa cho sự tăng sản xuất MBL. Hở van động mạch chủ ở bệnh nhân thấp tim có liên quan đến các alen MBL2 mã hóa cho sự giảm sản xuất MBL. Các gen khác cũng đang được nghiên cứu để hiểu thêm sự phức tạp của các phản ứng tự miễn xảy ra trong thấp tim.